中国网/中国发展门户网讯 2001年2月15日，被称为破译“生命天书”的人类基因组序列草图正式发表。20年前，我国科学家参与并完成国际“人类基因组计划”（HGP）1％的任务，使我国成为世界上少数几个能独立完成大型基因组分析的国家，为中国生命科学研究和生物产业发展开拓了无限的空间。

20年来，这一划时代的成就，给人类对疾病和物种演化的认知带来了革命性变化。基因测序技术不断进步，测序成本以“超摩尔速度”直线下降，新的基因组药物不断问世，科学家们解密的致病基因越来越多。但相比未来，生命科学的组学时代才曙光初现。

6月26日，在人类基因组草图公布20周年之际，中国科学院遗传与发育生物学研究所、中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心）和华大基因联合举办“纪念国际人类基因组工作草图绘制和‘1%项目’完成座谈会”，以回顾基因组学发展历程，推动我国生命科学更快、更好地发展。

从1%到第一梯队

基因组学的“中国”印记

1953年，英国科学家弗朗西斯•克里克（Francis Crick）和詹姆斯•沃森（James Watson）发现DNA（脱氧核糖核酸）的双螺旋结构——由含有四种碱基（A、T、C、G）的脱氧核苷酸连接而成的长链。这4个“字母”排列组合构成了所有物种基因组的“天书”。

如何破译这部天书，从而了解生命的奥秘呢？1977年，英国生物化学家弗雷德里克•桑格（Frederick Sanger）等发明了末端终止测序法，标志着第一代DNA测序技术的诞生。同年他们测定了第一个基因组序列，全长5375个碱基的噬菌体X174。自此，人类获得了窥探生命遗传密码的能力。

此后，解码DNA序列的尝试就从未停止。

1990年10月， “人类基因组计划”在美国首先启动，进而英、日、法、德相继参与，组成了国际“人类基因组计划”协作组，其核心内容是测定人类基因组的全部DNA序列，获得人类全面认识自我最重要的生物学信息。

这项被誉为生命科学领域“阿波罗登月计划”的“盛宴”，中国要参与吗？答案是肯定的。

1994年，中国“人类基因组计划”（CHGP）在谈家桢、吴旻、强伯勤、陈竺，以及沈岩、杨焕明等科学家倡导下启动。

1997年11月，在湖南张家界举行的中国遗传学组青年委员会第一次会议上，杨焕明、于军、汪建、贺福初、贺林、余龙、夏家辉等青年科学家商议要加入国际“人类基因组计划”，推动中国基因组科学的发展。

随后，在中国科学院和国家南、北方基因组中心同行的支持下，中国科学院遗传所（现遗传发育所的部分前身）人类基因组中心在1998年8月成立。按遗传所原所长陈受宜的话说，该中心将“有志于此的人才汇聚一堂”，解决了当时我国大规模基因组研究“人才匮乏”的窘境。

次年7月7日，国际“人类基因组计划”协作组公布了中国加入“人类基因组计划”的申请，并于同年9月1日正式向全世界宣布，这标志着我国成为美、英、日、法、德之外，第六个 “人类基因组计划”的参与国家，也是唯一的发展中国家。

人类基因组包含近2万个编码蛋白质的基因，由约30亿个碱基对组成，分布在细胞核的23对染色体之中。中国在“人类基因组计划”中负责测定和分析3号染色体短臂上从端粒到标记D3S3610间大约30厘摩尔（相当于3千万个核苷酸）的区域，因此被称为“1%项目”。

2001年8月26日，遗传所人类基因组中心暨于1999年9月9日成立的北京华大基因研究中心、国家南、北方基因组中心共同完成了“包干”区域任务——“1%项目”的基因序列图谱，相比国际同行，提前两年高质量完成任务。同年8月，国家主席江泽民接见了包括我国科学家代表在内的国际“人类基因组计划”协作组的各国负责人。次年，中国“1%项目”组被集体授予国家自然科学奖二等奖。

也许“1%项目”对整个项目而言它有些微不足道，但它的实施给我国基因组学发展所带来的意义却是重大的。同时，“1 %项目”也对社会公众进行了一次声势浩大的基因普及教育，为中国生命科学研究和生物产业发展开拓了无限的空间。

“加入国际“人类基因组计划”，可以使中国平等分享该计划所建立的所有技术、资源和数据,并使我国成为世界上少数几个能独立完成大型基因组分析的国家。”中科院院士、华大基因联合创始人杨焕明曾如是说。

2003年，距离发现DNA双螺旋整整半个世纪后，历时13年，耗资近30亿美元的“人类基因组计划”于2003年4月25日宣告完成。作为人类科学史上的伟大工程，它带来了生命科学的新时代，在发展过程中建立起来的基因组学、生物信息学技术对生物相关学科和产业起到巨大的推动作用，有关生命科学的新兴技术和生物产业如雨后春笋般涌现。

而中国科学家“抢”到的“人类基因组计划”1%份额，让这个人类科技史的重要里程碑上刻下了“中国”二字。同时，它还带动的中国基因测序技术从追赶实现并跑，并逐渐走向全球第一梯队。

通过参与这一计划，中国科学家得以在短时间内学习并追赶发达国家的先进生物技术，先后完成了水稻基因组、小麦A基因组、SARS冠状病毒的基因组研究，以及对熊猫、家猪、家鸡、家蚕等动物基因组的测序工作，使我国的基因组研究得以跻身世界前列。

同时，我国基因组测序产业规模与创新研究“比翼齐飞”。例如，产业方面，国内华大基因等以测序为主的公司在全球市场占有一席之地；学术方面，诸如中科院遗传发育所、北京基因组研究所、农科院基因组研究所等，成为我国基因组学原始创新研究、创新人才培养重要基地。

从30亿美元到300美元

DNA测序技术“高歌猛进”

人类基因组草图发布20年来，相关科学研究突飞猛进。基因组测序的成功，催生了许多其他规模化人类基因测序计划，如国际HapMap计划，旨在发现人类基因组中普遍不同的位点；ENCODE计划，目标是找出人类基因组中的功能元件；Proteome计划，是第一个国际人类组织/器官的蛋白组计划，也是中国科学家首次领导执行的重大国际科技协作计划。

不止如此，基因测序技术还在其他众多领域得到广泛应用，包括生物的基因组图谱绘制、环境基因组学和微生物多样性、转录水平动态响应及其调控机制，疾病相关基因的确定和诊断、考古学（古代DNA）、物种演化过程等等。

这一切得益于20年来基因组测序技术的飞速发展，带来的价格“断崖式”下跌。

“人类基因组计划”在1985年被提出时，可谓是一次“世纪拍板”。当时无人知晓测序究竟要花多少钱，于是按1美元一对碱基做的“拍脑袋”预算，总预算30亿美元。计划周期为15年，即于2005年完成。

当第一个人类基因组被完全解读后，科学界的普遍共识则是迫切需要新的技术革命。以更低的成本、用更短的时间和更高的效率来准确地测定每个人的基因组。如此，基因组学才有未来。

如今，自“人类基因组计划”以来，DNA测序技术的发展已经历4次历史性飞跃。

上世纪70年代桑格等人发明第一代测序技术后到上世纪90年代，科学家把多种渐进性的技术创新整合在一起，取得了革命性的进步。从最初的凝胶电泳法手动测序到90年代的毛细管电泳全自动桑格法测序就是一个极好的例证，最终成为绘制人类首个基因组图谱的基础技术。然而，这种技术测序耗时长、费用高，无法满足现代科学发展对生物基因序列获取的迫切需求。

第二代高通量测序是对传统桑格测序的革命性变革，一次运行即可同时得到几十万到几百万条核酸分子的序列，大大降低了获取核酸序列所需的成本。其打破了“摩尔定律”的电脑技术发展速度，使得获得基因序列所需的时间和资金成本直线下降。

例如，2007年5月，“人类基因组计划”完成4年后，“DNA之父”詹姆斯·沃森拿到了世界上首分个人基因组图谱。绘制沃森基因组图谱的“吉姆工程”前后只用了不到2年时间，花费仅200万美元。

2008年，全基因组测序的成本降至20万美元。到2010年，该费用已经可以控制在10000美元以内。而据NIH数据，到2020年，人类全基因组测序的成本已降低到1000美元以下。

今年6月初，华大基因全资子公司武汉华大医学检验所中标的“四川大学华西医院十万例罕见病患者全基因组测序计划采购项目”，标金额更是低至每例1348元人民币。这说明其在人类全基因组测序的成本控制方面已达到全球领先地位。

尝到“甜头”，科学家创新热情持续高涨，又发明了第三代单分子测序技术、第四代核苷酸测序技术，进行单条序列长度更长、更准确的测序。

正是基于四代测序技术的“接力赛”，人类基因组序列终于“补齐”，有了更完整的版本。而此前发表的人类全基因组序列都留有不少“缺口”或“空洞”。

近日，由加州大学圣克鲁斯分校的卡伦·米加和国家人类基因组研究所的亚当·菲利皮领导的“端粒到端粒”（T2T）联盟绘制的新版本基因组新版本，比2001年的版本增加了近2亿个碱基对以及2226个新基因，使人们获得了约30.55亿对碱基对的完整信息。这一结果填补了之前剩余的大部分缺口，是自人类参考基因组首次发布以来进行的最大改进。

据悉，最新的序列利用两种互补的全新的DNA测序技术推导而来。牛津纳米孔公司的技术允许更长的DNA片段以非常高的精确度进行测序；加利福尼亚的太平洋生物科学公司（PacBio）的技术则可以产生超长的连续DNA序列。这些新技术使得拼图片段可以长达数千甚至数百万碱基对，组装也变得更加容易。

正如2018年9月30日詹姆斯·沃森等人在《自然》杂志共同撰文所写的那样：“人们常常以为，是先有科学发现再有技术发明，科学发现和技术发明存在单向关系，其实不然。”

“很多科学发现都是技术发明推动的。比如，由于玻璃磨制技术的改进，发明出了望远镜，天文学才得以空前进步；再如，莱特兄弟发明了飞机，其后才有空气动力学。有了DNA测序技术的进步和工具的发展，基因组科学才有如此惊人的突破性发展。”他们表示。

从生物学到生命组学

生命科学的组学时代“曙光初现”

20年来，“人类基因组计划”所取得的划时代成就，给人类对疾病和物种演化的认知带来了革命性变化。

国家人类基因组研究院（NHGRI）主任埃里克·格林（Eric Green）从第一天起就参与了“人类基因组计划”，他曾想象有一天基因组学可能会成为临床治疗的一部分。“但我真的没想到这会在我有生之年发生。”在去年“人类基因组计划”启动30周年时，他如是说。

2010年，科学家怀揣了数十年的梦想成为现实。当年，罹患罕见致命性肠道感染病的6岁美国男孩尼古拉斯·沃尔克（Nicholas Volker）成为世界上第一个被基因测序技术拯救的儿童。基因测序发现他有一个出人意料的基因突变，并指出了一种治疗方法，从脐带血中取出细胞进行骨髓移植，取得了良好疗效。

这一奇迹给了科学家巨大的信心。近年来，又有多位地中海贫血、白血病患者受益于基因技术被治愈。这些成果向人们展示了基因科技造福人类的诱人前景。

如果说技术的更新换代和价格的大幅下降为基因测序“飞入寻常百姓家”提供了保障，那么政策支持就为基因技术行业的发展提供了红利。2015年1月底，美国宣布“精准医学计划”，目的是让所有人获得健康个性化信息。同年3月我国首次召开精准医学战略专家会议，则计划在2030年前投入600亿元加速中国精准医疗的行业发展。

在此背景下，医疗应用已经成为基因测序最大的增长点。在临床上，它被应用于生育健康、肿瘤个体化诊断和治疗、遗传病、传染病检测等方面。在肿瘤检测、个体化用药领域中，随着应用技术、数据解读技术的不断深入，基因检测市场发展空间越来越大。

我国庞大的人口基数也是发展医学基因检测产业的巨大优势。例如，华大基因前述基因测序项目的罕见病样本量高达十万例，是针对这一病症前所未有的检测规模。此外，近年来，我国还启动了聋病基因组计划、万人双胞胎基因组计划、百万人群基因大数据、十万新生儿出生缺陷筛查项目……这些项目将为实现国内疾病真正精准诊断提供重要支持。

“人类基因组序列就像化学元素周期表对化学一样重要，可以知道世界是由多少种元素组成。而基因组提供了遗传信息，人的生、老、病、死都与基因组图谱密切相关，其重要性不言而喻。”杨焕明说。

2021年2月11日，美国西北大学网络科学研究所亚历山大·盖茨（Alexander Gates）等在发表于《自然》的文章中，通过对1900至2017年间的704515篇相关科研论文进行分析后发现，得到“注释”的基因数量迅猛增加。自2001年开始，每年关于蛋白编码基因的学术论文数量在10000到20000篇，很多研究集中在诸如TP53、TNF 和 EGFR等“超级明星基因”上。这对深入认识重要的基因十分关键。

“人类基因组计划”还进一步确定了基因组中非编码序列的生物重要性。这些序列的改变不会影响蛋白的序列，但会干扰蛋白表达和调控的网络，进而影响生物学功能。

在2001年之前，明确某种药物全部蛋白靶点的概率不到50%。“人类基因组计划”完成后，美国每年通过的药物几乎都有清楚的作用靶点说明。

尽管如此，整体看，生命科学的组学时代才刚刚曙光初现，这场疫情也再次提醒我们：我们对生命的认识还远远不够。一方面，经过20年的研究，生物学家目前对定义生命的网络组织和动态有了初步的认知，但尚不足以充分理解任一系统。另一方面，“人类基因组计划”不仅促进了生物学和生物医学的发展，而且正在积极深化遗传学、生物化学、分子生物学和信息科学等多学科合作的“大科学”融合，共同构建生命科学的“大数据”时代。